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Le bon fonctionnement de notre cerveau dépend largement des performances de nos cellules nerveuses. Celles-ci font l’objet d’un contrôle régulier afin d’assurer leur bon état : les composants défectueux sont repérés, éliminés puis recyclés. Parmi eux, les mitochondries, véritables centrales énergétiques de nos cellules, jouent un rôle essentiel. Un dysfonctionnement dans la qualité de contrôle de ces mitochondries est au cœur de la maladie de Parkinson. Une équipe de chercheurs dirigée par Malte Gersch à l’Institut Max Planck de physiologie moléculaire de Dortmund (MPI) a récemment dévoilé le mode d’action d’un inhibiteur prometteur ciblant la protéine mitochondriale USP30, impliquée dans cette pathologie, grâce à la conception de protéines chimériques. Ces avancées jettent les bases du développement de nouveaux traitements innovants contre le Parkinson et d’autres maladies.
Une description historique et l’enjeu thérapeutique
Le médecin britannique James Parkinson décrit pour la première fois la maladie qui porte son nom comme un ensemble de « mouvements tremblants involontaires, associés à une perte de force musculaire ». Aujourd’hui, la maladie de Parkinson est la deuxième affection neurodégénérative la plus courante après Alzheimer. Aucun traitement causal n’existe à ce jour, seules les manifestations symptomatiques peuvent être atténuées. Cette maladie est engendrée par la perte progressive des cellules nerveuses au niveau du tronc cérébral, accompagnée d’un déficit en dopamine, neurotransmetteur essentiel. Les espoirs thérapeutiques actuels reposent sur le développement de médicaments capables de régénérer ces cellules nerveuses défaillantes, afin d’enrayer cette dégénérescence.
Un contrôle qualité défaillant des mitochondries au cœur du Parkinson
La cause précise de la mort neuronale dans la maladie de Parkinson reste inconnue. Cependant, des indices convergent vers un dysfonctionnement des mitochondries. Ces organites, indispensables à la production énergétique, sont particulièrement cruciaux pour les neurones, très consommateurs d’énergie. Dans des cellules saines, les mitochondries subissent un contrôle qualité constant : celles défectueuses sont marquées par la protéine ubiquitine pour être éliminées via la mitophagie. Or, des études récentes ont montré qu’un marquage inadéquat des mitochondries endommagées empêche leur dégradation, phénomène provoqué par des enzymes clés de la mitophagie, altérées dans la forme héréditaire de la maladie.
Une ingénierie protéique pour révéler le mécanisme d’action
L’enzyme USP30, une déubiquitinase, joue un rôle majeur dans la mitophagie en retirant les marques d’ubiquitine sur les mitochondries défectueuses destinées à être éliminées. Un inhibiteur de cette enzyme, susceptible de favoriser la mitophagie et d’améliorer ainsi la fonction neuronale, est actuellement en essais cliniques. Ce candidat-médicament suscite de grands espoirs pour le traitement du Parkinson et de la maladie rénale chronique. Cependant, le mode précis d’action de cet inhibiteur sur USP30 restait inconnu au niveau moléculaire.
« L’un des problèmes avec la protéine humaine USP30 est sa difficulté à être « photographiée » : sa structure moléculaire est complexe à élucider », explique Malte Gersch, chef de groupe au MPI. Pour voir comment l’inhibiteur se lie à la protéine, les chercheurs utilisent la diffraction aux rayons X pour obtenir un motif caractéristique des deux partenaires en cristal. Or, USP30 est très flexible – on pourrait dire qu’elle “gigote” devant la caméra – ce qui complique sa cristallisation et empêche ainsi d’obtenir une image nette.
Grâce à une ingénierie protéique innovante, l’équipe de Gersch a réussi à obtenir une représentation détaillée de l’inhibiteur lié à USP30, révélant comment il bloque spécifiquement son activité. Nafizul Kazi, doctorant et premier auteur de l’étude, a créé une protéine chimérique, hybride inspirée du Minotaure légendaire : il a intégré des éléments apparentés provenant d’autres déubiquitinases humaines dans USP30, produisant ainsi une version “photogénique” de cette enzyme.
Les images de diffraction montrent que l’inhibiteur interagit avec USP30 de deux manières : il se lie à une région jusqu’alors inconnue, qui ne s’ouvre que lors de cette interaction, mais aussi à un point chaud accessible à d’autres inhibiteurs.
Des substances actives innovantes contre les maladies neurodégénératives
« Comprendre le mode d’action de ce médicament potentiel contre le Parkinson permettra non seulement de le perfectionner, mais aussi de poser les bases pour la conception de nouvelles molécules ciblant USP30 », souligne Malte Gersch. La mitophagie et les enzymes de la famille des déubiquitinases sont aussi impliquées dans d’autres pathologies, liées à une immunité affaiblie ou à la croissance tumorale.
« Notre nouvelle stratégie reposant sur des protéines chimériques pourrait révolutionner le développement de nouveaux inhibiteurs contre les déubiquitinases. Elle nous ouvrira la voie pour décrypter la structure d’autres protéines DUB impliquées dans des maladies, en complexation avec des molécules, ce qui permettra de concevoir des inhibiteurs spécifiques adaptés à un large éventail de pathologies », conclut Malte Gersch, tourné vers l’avenir.