La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative complexe qui entraîne un dysfonctionnement des connexions entre les neurones, selon la Fondation Recherche Alzheimer. Elle touche environ un million de personnes en France. En comptant les proches aidants, environ 3 millions de personnes sont directement concernées.
PHGDH : un gène jadis indicateur, peut-être causal
Mais un gène longtemps considéré comme un simple indicateur pourrait, en réalité, être l’une des causes profondes de la maladie. C’est la découverte majeure annoncée par des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego dans la revue Cell. Leur étude démontre que le gène PHGDH, déjà identifié comme biomarqueur sanguin, joue un rôle actif dans le développement de la maladie, via un mécanisme jusqu’alors inconnu.
Déjà observée comme surexprimée chez les patients atteints d’Alzheimer, l’anomalie de PHGDH intrigue. En modifiant son expression dans des organoïdes cérébraux humains et de souris, les chercheurs ont prouvé que des niveaux plus élevés de ce gène aggravent la maladie, tandis qu’un affaiblissement de son expression la ralentit. La preuve, selon eux, que ce gène n’est pas seulement un témoin, mais bien un acteur causal de la maladie d’Alzheimer dite sporadique (non génétique).
Quand l’IA entre en jeu
Grâce à la modélisation 3D par intelligence artificielle, l’équipe a également découvert une sous-structure de PHGDH ressemblant fortement à celle d’un facteur de transcription, ces protéines capables de se lier à l’ADN pour activer ou désactiver certains gènes. Une fonction régulatrice totalement ignorée jusque-là.
« Il a fallu une IA moderne pour formuler la structure tridimensionnelle avec une grande précision afin de faire cette découverte », précise Sheng Zhong. Grâce à cette structure inédite, PHGDH est capable d’activer deux gènes cibles clés. Cette activation entraîne un déséquilibre dans la régulation génétique des cellules cérébrales, un phénomène que d’autres recherches de l’équipe avaient déjà associé aux débuts de la maladie d’Alzheimer.
Autrement dit, PHGDH possède une fonction secondaire indépendante de sa fonction connue, à savoir la production de sérine, un acide aminé. C’est cette nouvelle voie, perturbatrice, qui pourrait initier la maladie d’Alzheimer spontanée.
Une molécule prometteuse
Ce bouleversement dans la compréhension de la maladie ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’équipe s’est intéressée à une petite molécule, le NCT-503, capable de se lier précisément à la sous-structure de PHGDH sans affecter sa fonction enzymatique. En effet, cette molécule traverse la barrière hémato-encéphalique, condition indispensable pour agir efficacement sur le cerveau.
Testée sur deux modèles murins de la maladie d’Alzheimer, le NCT-503 a significativement ralenti la progression de la maladie. Les souris traitées ont obtenu de bien meilleurs résultats aux tests de mémoire et d’anxiété, deux troubles caractéristiques des patients humains. « Nous disposons désormais d’un candidat thérapeutique dont l’efficacité a été démontrée et qui a le potentiel d’être développé en essais cliniques », se réjouit Sheng Zhong.
La molécule reste toutefois à optimiser, et l’équipe prévoit de lancer prochainement des démarches auprès de la FDA pour les futures phases d’essais cliniques. Mais cette avancée marque déjà un tournant. « Des classes entièrement nouvelles de petites molécules pourraient potentiellement être exploitées pour le développement de futurs traitements », estime le chercheur. Et avec l’espoir de traitements oraux, plus simples et moins contraignants que les perfusions actuelles.