Ln groupe crucial de molécules de signalisation, connu sous le nom de voies Wnt, a émergé tôt lors de l’évolution de la vie multicellulaire. Les scientifiques étudient les actions des Wnt depuis quatre décennies afin de comprendre leurs rôles complexes dans le développement et les maladies. Dans le cadre du développement du rein chez les mammifères, des chercheurs des USC Stem Cell, dans le laboratoire d’Andy McMahon, ont mené deux études complémentaires publiées dans la revue Development, fournissant un nouvel éclairage sur le rôle critique de la signalisation Wnt dans l’initiation du développement du rein des mammifères.
Signalisation Wnt : Un Facteur Clé dans le Développement Rénal
« De nombreuses cellules souches et progénitrices nécessitent la signalisation Wnt, et le rein est un exemple particulièrement intéressant, car le niveau de signalisation peut avoir des résultats très différents, » explique McMahon, auteur principal et provost W.M. Keck à l’Université de médecine de Keck de l’USC. « En enrichissant nos connaissances sur le fonctionnement de la signalisation Wnt dans le rein en développement, ces deux travaux ouvrent des perspectives pour les collaborateurs de l’USC au sein du Synthetic Kidney Consortium, visant à créer des reins à partir de cellules souches et progénitrices comme nouvelle option thérapeutique pour les patients. »
Études Axées sur les Cellules Progenitrices et Souches
Les deux études se concentrent sur les cellules progénitrices et souches qui forment les unités filtrantes du rein, appelées néphrons, chez les embryons de souris. « Les cellules progénitrices des néphrons cessent d’exister au moment de la naissance chez les humains, » souligne Helena Bugacov, première autrice des deux études et ancienne doctorante du laboratoire de McMahon, actuellement en formation médicale à l’Icahn School of Medicine à Mount Sinai à New York. « Sans ces cellules, les reins postnatals ne peuvent pas former de nouveaux néphrons, ce qui souligne la nécessité de transplantations rénales lorsque la fonction néphrétique décline. Cependant, il n’y a tout simplement pas assez de reins disponibles pour ceux qui en ont besoin. Par conséquent, comprendre les signaux nécessaires pour favoriser le renouvellement, la différenciation et la formation des précurseurs des néphrons à partir de leurs cellules progénitrices est essentiel à la création de reins artificiels basés sur les cellules souches. »
Manipulations Génétiques pour Étudier la Signalisation Wnt
Les scientifiques ont isolé et cultivé des cellules progénitrices des néphrons (NPC) en laboratoire, puis les ont exposées à différentes concentrations d’un produit chimique appelé CHIR, qui modifie l’activité de la voie de signalisation Wnt.
Pour explorer les actions de la voie Wnt, les chercheurs ont étudié comment les signaux Wnt régulent les gènes, un processus médié par des protéines impliquées dans la liaison de l’ADN. En plus de son rôle essentiel dans la régulation génique induite par Wnt, la bêta-caténine est un médiateur clé des processus d’adhésion cellulaire qui structurent et maintiennent un type de tissu connu sous le nom d’épithélium.
Les Résultats des Études Révèlent des Interactions Cruciales
Dans la première étude, Bugacov et ses collègues ont appliqué une technique de modification génétique pour examiner les réponses à différents niveaux d’activation de la voie de signalisation Wnt. Ils ont découvert que de faibles niveaux de signalisation régulent le renouvellement des NPC, essentiel pour générer le nombre complet de cellules nécessaires à la formation des 14 000 néphrons du rein des souris. Des niveaux plus élevés initient la différenciation des NPC en types cellulaires matures du rein.
Cette induction de la formation des reins en réponse à des niveaux élevés de signalisation Wnt entraîne une transition cellulaire critique : les NPC isolées s’agrègent et forment collectivement un petit groupe de cellules, appelé vésicule rénale, qui est un précurseur d’un nephron. Un million de vésicules rénales génère un million de néphrons chez l’humain.
La Transition Mésenchymateuse-Épithéliale : Un Événement Clé
Dans la seconde étude, les premiers auteurs Bálint Dér, MD, et Bugacov ont examiné comment la voie de signalisation Wnt dirige l’agrégation des NPC pour former des groupes condensés devenant les précurseurs des néphrons. Ils ont constaté qu’activer Wnt incite les NPC à s’adhérer, transformant ainsi un ensemble mobile et désorganisé de cellules en une disposition stationnaire et organisée, menant à la formation de la vésicule rénale. Ce processus, connu sous le nom de transition mésenchymateuse-épithéliale, est caractéristique du développement embryonnaire dans le rein ainsi que dans de nombreux autres processus de développement et maladies à travers le corps.
Perspectives Futures et Implications de la Recherche
Les travaux de Dér, Bugacov et leurs co-auteurs soulignent l’importance de la voie de signalisation Wnt non seulement pour comprendre le développement rénal, mais aussi pour fournir des aperçus pertinents sur le développement d’autres organes. « C’est un honneur de travailler sur ces projets de recherche dans un laboratoire qui a investigué la voie de signalisation Wnt depuis sa première identification et ses actions de développement chez les mammifères, » conclut Bugacov. Dér, actuellement en spécialisation en chirurgie urologique à l’Université Semmelweis à Budapest, ajoute : « Les résultats sont précieux tant pour la biologie du développement que pour les options de traitement des maladies rénales. »