Des chercheurs des Gladstone Institutes aux États-Unis ont identifié un gène clé impliqué dans les malformations cardiaques observées chez les enfants atteints de trisomie 21. Cette découverte, publiée dans la revue Nature le 22 octobre, montre que la correction de ce gène empêche l’apparition de ces anomalies chez des souris modèles.
Contexte et importance de la découverte
Les malformations cardiaques congénitales touchent près de la moitié des nouveau-nés porteurs de trisomie 21 et exigent souvent une intervention chirurgicale précoce.
- La trisomie 21 résulte d’une copie supplémentaire du chromosome 21.
- Depuis des décennies, la présence de ce chromosome supplémentaire est connue comme la cause génétique, mais les gènes précis responsables des anomalies cardiaques restaient indéterminés.
Méthodes : cellules souches et intelligence artificielle
L’équipe a combiné des approches de biologie cellulaire et d’intelligence artificielle pour identifier le gène responsable.
- Des cellules provenant de personnes atteintes de trisomie 21 en mosaïque ont été reprogrammées en cellules cardiaques en laboratoire.
- Les chercheurs ont comparé ces cellules à des cellules cardiaques normales pour repérer les différences fonctionnelles et moléculaires.
- Une IA a servi à modéliser et à identifier les altérations spécifiques entre cellules saines et cellules trisomiques.
Le gène HMGN1 au centre du mécanisme
Les chercheurs ont pointé un gène, HMGN1, dont la surexpression perturbe l’assemblage et la régulation de la chromatine.
- HMGN1 influence la structure de l’ADN et la régulation de nombreux facteurs impliqués dans le développement cardiaque.
- Lorsque l’équipe a réduit la copie supplémentaire de HMGN1 chez des souris trisomiques, les malformations cardiaques ont disparu chez ces animaux.
Expériences chez la souris et implications
La validation in vivo a confirmé le rôle critique de HMGN1 dans l’apparition des anomalies cardiaques liées à la trisomie 21.
- Dans un modèle murin, ramener HMGN1 à deux copies a permis le développement normal du cœur.
- Cela suggère qu’atténuer l’activité de ce gène pourrait prévenir certaines malformations cardiaques.
D’autres gènes probablement impliqués
Les auteurs précisent que HMGN1 est nécessaire mais peut ne pas être suffisant seul pour expliquer toutes les anomalies.
- Le gène DYRK1 a été cité comme autre candidat pouvant contribuer aux défauts cardiaques.
- L’équipe évalue actuellement si la conjonction de HMGN1 et DYRK1 suffit à provoquer ces malformations chez la souris.
Conséquences cliniques et perspectives
Les chercheurs estiment que ces résultats ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques visant à réduire l’activité des gènes impliqués.
- Une approche possible serait un traitement administré à la mère pour diminuer l’effet des gènes responsables durant le développement fœtal.
- De nouvelles recherches seront nécessaires pour évaluer l’efficacité et la sécurité de telles interventions chez l’humain.
La trisomie 21 mosaïque : particularités utilisées dans l’étude
Les chercheurs ont travaillé avec des échantillons de personnes porteuses de trisomie 21 mosaïque, où seules certaines cellules présentent trois copies du chromosome 21.
- Ces individus ne montrent pas nécessairement les traits cliniques classiques de la trisomie 21.
- Cependant, leurs cellules présentent un risque accru de transmettre la trisomie 21 à leur descendance.
- L’étude de ces cellules a permis d’isoler l’effet des copies chromosomiques supplémentaires sur le développement cardiaque.
Réaction des spécialistes
Deepak Srivastava, cardiologue pédiatre et directeur du Gladstone Institutes, a souligné l’importance de la découverte pour les patients et leurs familles.
- « Cette nouvelle connaissance pourrait ouvrir la voie à des traitements permettant de prévenir les malformations cardiaques chez les personnes atteintes de trisomie 21 et les anomalies cardiaques qui y sont associées », a-t-il déclaré.
- Une prévention de ces malformations représenterait un bénéfice majeur en termes de santé infantile et de qualité de vie.
Points clés à retenir
- Un gène, HMGN1, identifié comme acteur majeur des malformations cardiaques liées à la trisomie 21.
- La réduction de sa copie chez la souris corrige les anomalies cardiaques dans le modèle étudié.
- DYRK1 et d’autres gènes pourraient aussi jouer un rôle ; des études complémentaires sont en cours.
- Les perspectives thérapeutiques portent sur la modulation de l’activité génique pendant le développement.