Encéphalomyopathie mitochondriale sévère liée au gène OPA1
Deux mutations uniques récemment identifiées sur le gène OPA1 ont été décrites dans le cadre d’une étude sur des patients présentant des signes neurologiques précoces, approfondissant ainsi le spectre clinique de ce syndrome complexe. Ces découvertes permettent de mieux comprendre les mécanismes pathologiques associés à ces variations génétiques.
Résultats
Les deux patients étudiés présentent des manifestations neurologiques ressemblant au syndrome de Leigh, élargissant ainsi les symptômes cliniques associés aux variants du gène OPA1. Une analyse des fibroblastes dérivés des patients a révélé une diminution de l’ADN mitochondrial (mtDNA) ainsi qu’un réseau mitochondrial altéré, caractérisé par des mitochondries plus fragmentées. Par ailleurs, un modèle de levure a permis de définir le mécanisme délétère et la pathogénicité des mutations géniques identifiées.
Méthodes
Dans cette étude, nous rapportons deux patients portant des variants hétérozygotes en novo dans le gène OPA1. Leurs ADN a été analysé par une technologie de séquençage de nouvelle génération (NGS), en évaluant la pathogénicité à travers des études biochimiques et morphologiques sur les fibroblastes dérivés de patients ainsi qu’en modèle de levure.
Contexte
Les mitochondries s’adaptent à leurs besoins énergétiques et métaboliques en modifiant leur forme grâce à des événements de fusion et de division. Plusieurs GTPases de type dynamine, y compris la protéine OPA1, jouent un rôle clé dans la fusion des membranes mitochondriales internes. Plusieurs centaines de variants pathogéniques monoallélique ou bialléliques ont été décrits dans le gène OPA1, associés à de nombreux phénotypes cliniques sans corrélations claires entre génotype et phénotype.
Observations cliniques
Le premier patient, un garçon né à terme, a montré des signes de strabisme convergent et de nystagmus dès l’âge de 3 mois. Son état neurologique a rapidement évolué avec un retard psychomoteur et une hypotonicité. Les analyses ont révélé des niveaux de lactate élevés dans le plasma et le liquide céphalorachidien. Un suivi médical a montré une détérioration progressive de son état neurologique, évoluant vers des crises épileptiques. Le second patient, une fille, a présenté une hypotonicité marquée à la naissance et a connu un retard psychomoteur, sans jamais atteindre la position assise, nécessitant une ventilation non invasive.
Analyse moléculaire
Le premier patient a été identifié avec une variante hétérozygote de novo (c.887A > G), tandis que le second a été porteur d’une variante c.802T > C. Ces variantes, situées dans la région du domaine GTPase de la protéine OPA1, sont classées comme pathogéniques. En outre, une analyse des fibroblastes dérivés des patients a montré une réduction significative de l’ADNmt par rapport aux témoins.
Études fonctionnelles sur les fibroblastes
Les fibroblastes des patients et des témoins ont révélé des niveaux similaires de protéines OPA1, mais une diminution de 50 % du mtDNA a été observée dans les fibroblastes des patients. De plus, la morphologie mitochondriale des cellules des patients, cultivées dans un milieu normal, était altérée avec des mitochondries davantage fragmentées, confirmant des anomalies dans le métabolisme énergétique.
Modélisation des mutations dans la levure
Des études fonctionnelles ont été menées en utilisant des souches de levure manquant de l’orthologue MGM1. Les mutations identifiées, lorsqu’introduites dans des modèles de levure, n’ont pas réussi à restaurer la fonction mitochondriale, indiquant leur caractère pathogène et dominant, suggérant une interférence avec la protéine OPA1 normale.
Discussion
Cette étude met en lumière deux nouvelles mutations sur le gène OPA1 chez des patients présentant des signes neurologiques précoces, élargissant ainsi le spectre clinique des pathologies mitochondriales. Les résultats des analyses fonctionnelles sur les fibroblastes et des études en levure confirment le rôle pathogène du défaut du gène OPA1. L’implication de mutations dans le domaine GTPase de OPA1 pourrait expliquer la sévérité des manifestations observées.
Les récentes découvertes concernant OPA1 soulèvent des questions sur la diversité des manifestations des maladies mitochondriales et l’importance des modèles expérimentaux pour comprendre les relations génotype-phénotype.